Os osteossarcomas são tumores (ósseos) sólidos altamente malignos, acometendo geralmente crianças e adolescentes. Metotrexato, doxorrubicina e cisplatina têm sido usados como protocolo de tratamento padrão e esse regime medicamentoso melhorou significativamente o prognóstico dos indivíduos afetados.

No entanto, para os pacientes que não respondem ao tratamento, as opções são poucas. Estudos demonstraram que aproximadamente 40% dos pacientes com osteossarcoma apresentam uma resposta ruim ao protocolo quimioterápico atual e intensificar o regime de tratamento adicionando mais medicamentos não melhora o resultado, mas aumenta a toxicidade.

A hidroxiapatita (HA) é o principal constituinte dos dentes e ossos, de fórmula química Ca10(PO4)6(OH)2, que tem sido extensivamente estudada para diversas aplicações clínicas. Além disso, pode ser sintetizada e moída em partículas em tamanho micro e nano.

As nanopartículas em um volume definido têm a vantagem de ter uma área superficial relativamente maior em comparação com as micropartículas, o que melhora drasticamente as características de carregamento de um agente e, consequentemente, um aumento na capacidade de liberação do fármaco. O foco de pesquisas recentes têm sido ativar biologicamente a HA no tecido alvo para aumentar a eficácia da droga, especialmente no câncer ósseo.

Além disso, estudos mostram efeitos antitumorais da nHA na viabilidade metabólica de vários tipos de células cancerígenas in vitro. No entanto, o efeito antitumoral da nHA puro se mostrou insuficiente para erradicar um tumor estabelecido e, portanto, outros métodos precisam ser explorados para aumentar sua citotoxicidade. 

Com base na estrutura físico-química da HA, o artigo levanta a hipótese de que citostáticos, como DOX, podem ser somados na superfície das partículas de HA, permitindo a administração local controlada de uma droga antitumoral com menos efeitos colaterais.

O estudo realizado foi composto por 3 partes principais: 1) Validação da ligação DOX-HA (doxorrubicina - hidroxiapatita); 2) Liberação lisossômica dependente do pH intracelular e entrega de DOX direcionada às mitocôndrias por nHA e 3) A eficácia das partículas de HA entregando DOX localmente em um xenoenxerto (transplantes de tecidos) de osteossarcoma.

Substitutos ósseos sintéticos baseados em HA têm sido usados durante as últimas décadas para substituir os ossos danificados em traumas ou acidentes. A aplicação de partículas puras de HA na inibição de tumores, particularmente nanopartículas, é um campo de pesquisa que ganhou atenção significativa recentemente. 

Neste estudo, os autores apresentaram que a DOX pode se ligar a HA in vitro e in vivo por meio de uma interação eletrostática, independentemente do tamanho das partículas de HA.

Os autores mostraram que a DOX, uma droga fundamental para o osteossarcoma, mostra agregação de HA particulada de tamanho nano e micro. A DOX administrada sistemicamente procura e liga as partículas de HA com mais afinidade a nHA quando em comparação com o mHA. 

Interações celulares in vitro com nHA funcionalizada com DOX indicam que o composto nHA + DOX leva à entrega intracelular de DOX, mirando na mitocôndria, levando à redução da migração celular e aumento da apoptose - “morte celular programada”.

O composto mHA + DOX pode liberar DOX extracelularmente por um longo período de tempo e, combinando as partículas de nHA e mHA, a biocompatibilidade das partículas de HA pode ser aumentada. 

Ao aplicar o sistema transportador nHA/mHA entregando DOX para o tratamento de um osteossarcoma localizado em um modelo de camundongo, foi mostrada uma redução significativa no crescimento do tumor com o uso de nano/micro HA + DOX. 

Os autores citam que nenhuma nova modalidade de tratamento para tumores ósseos sólidos evoluiu nas últimas três décadas - fundamentando a importância da pesquisa realizada.

A abordagem apresentada pelos autores abre novos caminhos para o tratamento complementar de tumores sólidos localizados. A pesquisa se apresenta como um tratamento completamente novo que utiliza partículas (nano e micro) de hidroxiapatita previamente implantadas localmente, agindo como um cavalo de Tróia em um tumor sólido.

Figura 1: Imagens de tomografia computadorizada representativas de cada grupo de teste (controle, apenas DOX, e os compostos desenvolvidos) com linha branca tracejada indicando a captação intratumoral. Fonte: (Liu et al. 2022).

Os nanomateriais estão atualmente no centro das atenções no campo da regeneração óssea e da engenharia de tecidos em geral. Devido ao seu tamanho em nanoescala, as nanopartículas apresentam maior disponibilidade em sistemas biológicos. O progresso enorme no campo da nanotecnologia de biomateriais contribui para a solução de demandas crescentes no número de enxertos e implantes ósseos funcionais.

Com o envelhecimento cada vez maior da população, a necessidade de vários implantes e scaffolds biomédicos está se tornando um um parâmetro econômico significativo para o sistema de saúde. As substituições de tecidos convencionais (como autoenxertos e aloenxertos), embora existam métodos revolucionários, encontram muitos problemas. 

Considerando que as células interagem com tecidos de tamanho nanométrico e formam uma matriz nanoestruturada, os nanomateriais desempenham um papel fundamental na estimulação da migração e proliferação celular, o que é muito importante para a regeneração do tecido ósseo em particular. 

A nanotecnologia tem recebido grande atenção na engenharia de tecidos e está conectada a muitas disciplinas, como física, química, engenharia, ciências da vida e medicina, representando uma combinação real de diferentes campos. 

Os nanomateriais são atualmente definidos como materiais com unidades estruturais básicas menores que 100 nm em pelo menos uma dimensão e exibem propriedades únicas diferentes de suas contrapartes mais volumosas que os tornaram altamente eficazes em inúmeras aplicações biomédicas.

Figura 1: Escala métrica em nanômetros, na qual a nanoescala (1–100 nm) é comparada entre o macro e o micro. Fonte: (Babuska et al. 2022).

Uma variedade de materiais pode ser usada para preparar nanopartículas, como metais, cerâmicas, polímeros e materiais orgânicos. Scaffolds com nanopartículas podem ser produzidos em nanotubos/nanofibras, que podem simular com ainda mais precisão as dimensões de estruturas naturais do corpo humano, como as fibras de colágeno.

Os materiais nanocristalinos são caracterizados por seus tamanhos de grão extremamente pequenos, o que dá origem a propriedades físicas, químicas e mecânicas únicas em comparação com os materiais correspondentes com tamanhos de grão convencionais. A redução do tamanho do grão de um material fornece propriedades vantajosas, como maior tenacidade e resistência.

Neste caso podemos citar o titânio, um material muito usado para implantes dentários e ortopédicos. Devido às excelentes propriedades, como alta resistência à tração, durabilidade, alta resistência à corrosão, resistência a fluidos corporais e alta biocompatibilidade, o titânio e suas ligas permanecem entre os materiais mais atraentes neste campo.

Estudos mostraram que o titânio em um estado nanoestruturado aponta não apenas pela melhoria de suas características físicas e mecânicas, mas também pela melhoria da resposta celular à interface entre o material e o meio biológico. As nanoestruturas de titânio fornecem uma grande área de superfície e características antibacterianas aprimoradas, osseointegração e interação de proteínas, todas benéficas para implantes médicos.

Agora, vamos falar de nanopartículas. As nanopartículas utilizadas em aplicações médicas costumam ter um tamanho médio de até 200 nm. Devido ao seu pequeno tamanho, formas diferentes e grande área de superfície, elas apresentam maior estabilidade coloidal e, portanto, maior biodisponibilidade. Vejamos a seguir alguns exemplos de nanopartículas que o artigo apresenta e suas vantagens de aplicação na área biomédica.

Nanopartículas de ouro: são as mais interessantes dentre as nanopartículas de metais nobres. As propriedades únicas dessas nanopartículas como boa biocompatibilidade, fácil síntese e funcionalização de superfície, os tornam nanomateriais promissores em aplicações biomédicas, como administração de medicamentos, imagens biológicas, diagnóstico e tratamento de doenças.

Nanopartículas de prata: devido às suas propriedades antibacterianas, a prata e seus compostos têm sido usados para diversos fins médicos há mais de mil anos (mesmo que sem o conhecimento atual). A importância da prata está crescendo, especialmente em um momento em que o aumento da resistência bacteriana é um grande problema global. Hoje, a prata é usada não apenas como agente anti-séptico, mas também por suas propriedades anticancerígenas ou como adjuvante de vacina, agente antidiabético e biossensores.

Nanopartículas de platina: as mais utilizadas são de tamanhos na faixa de 10 a 50 nm. Elas apresentam excelentes propriedades, como biocompatibilidade, biodegradabilidade, osteocondutividade e alta estabilidade. Elas são usadas na detecção de células cancerígenas, redução do estresse oxidativo celular e tratamento da doença de Parkinson. Além de apresentar efeitos bacterio-tóxicos e efeitos citotóxicos nas células cancerígenas.

Nanopartículas de tântalo: o tântalo é um metal com altíssima resistência à corrosão e excelente biocompatibilidade, o que o torna um material promissor para implantes ortopédicos e dentários. O tântalo pode ser fabricado como um material poroso com muitas vantagens, apresentando ótimas propriedades mecânicas e mostra excelente aderência celular e crescimento ósseo interno, resultando em melhor fixação do implante.

Nanopartículas de óxido de ferro: são usadas como agentes de contraste, para terapias de reposição de ferro e para terapias tumorais usando hipertermia tecidual local. As propriedades magnéticas dessas partículas podem ser usadas para a entrega ideal do medicamento no local necessário, o que minimiza os efeitos colaterais e melhora o tratamento de câncer e doenças ósseas.

O artigo cita também nanopartículas de cobre, zinco, magnésio, níquel, óxido de cálcio, óxido de alumínio, nanopartículas de carbono, hidroxiapatita, dentre outros. O que vale muito a leitura do artigo apresentado.

Concluindo, nanomateriais atualmente desempenham um papel importante na pesquisa de engenharia de tecido ósseo. Embora o próprio osso tenha a capacidade de auto-reparação e remodelação, em muitos casos, esses processos não são suficientes, sendo necessária uma intervenção externa. 

Portanto, materiais biocompatíveis para substituir o osso e promover a regeneração dele são necessários, onde os nanomateriais se apresentam muito promissores para esses propósitos. Esses progressos na área de nanomateriais aplicados na engenharia de tecidos (e de regeneração) podem trazer opções inovadoras e revolucionárias de tratamento para a medicina no futuro.

Os nanomateriais são normalmente definidos como compostos com menos de 100 nm de tamanho com uma ou mais dimensões espaciais. Devido às suas características físico-químicas sustentáveis, como ponto de fusão, molhabilidade, propriedades ópticas e elétricas, condutividade térmica e atividade catalítica, os nanomateriais ganharam popularidade em várias aplicações.

Ao longo do último meio século, a nanotecnologia forneceu a base para aplicações industriais além do imaginável. O uso de nanomateriais artificiais está aumentando a uma taxa exponencial, assim como a conscientização pública sobre a nanosegurança e os perigos que representam para a saúde humana, o meio ambiente e a sociedade. 

A estimativa do mercado global de nanomateriais variou de 4,1 a 14,7 bilhões de dólares em 2015 e espera-se uma taxa de crescimento anual de 22% até 2025. O crescimento da indústria é impulsionado pela demanda de materiais com alta resistência, novos e duráveis que surgem de aplicações, pesquisa e desenvolvimento na área da nanobiotecnologia.

Os nanomateriais são usados em pesquisa e tratamento biomédico, incluindo bioimagem e biossensores, engenharia de tecido ósseo e antifúngicos. Além disso, os nanomateriais têm sido amplamente utilizados na medicina para o tratamento de várias doenças, incluindo doenças pulmonares crônicas, doenças autoimunes e câncer. 

O conhecimento do mecanismo de toxicidade induzida por nanopartículas é extremamente importante. Os nanomateriais representam um perigo potencial para a saúde do ambiente natural devido ao seu uso sem controle de dosagem e o descarte de resíduos.

No aspecto ambiental, o efeito da exposição dos nanomateriais às plantas é muito afetado pelas características de seus materiais, como agregação das partículas, propriedades de superfície e dissolução. Já no corpo humano, as nanopartículas podem entrar por inalação, ingestão ou penetração na pele.

Algumas nanopartículas, como os nanotubos de carbono por exemplo, podem induzir a formação de tumores, semelhante à toxicidade das fibras cancerígenas de amianto. 

Ao contrário dos estudos de toxicidade convencionais (por resultado experimental), os ômicos permitem o estudo de alterações moleculares celulares simultaneamente em modelos animais e celulares. 

Inovações recentes em instrumentação, ferramentas bioinformáticas e tecnologias modernas de triagem são aplicadas para prever e estimar a segurança das aplicações dos nanomateriais. A caracterização ômica demonstra que os efeitos moleculares dos nanomateriais podem variar de acordo com suas propriedades físico-químicas. 

Por exemplo, as nanopartículas usadas para estimular reações bioquímicas específicas em plantas podem desempenhar um papel na promoção do crescimento vegetal e na sobrevivência de plantas em condições abaixo do ideal, mas é difícil avaliar a segurança do consumo dessas plantas.

Concluindo, a toxicidade dos nanomateriais ainda é um campo a ser muito estudado. Para modelar e prever melhor a adaptação a longo prazo de um sistema biológico exposto aos nanomateriais, é essencial realizar estudos sistemáticos e integrativos. Ou seja, o compartilhamento de informações sobre nanotoxicidade é algo fundamental para avançarmos no entendimento do assunto.

Sendo assim, os nanomateriais trazem aplicações extensas e vantajosas devidos às suas propriedades particulares. Porém, devemos ter um certo cuidado ao manusear esses materiais até termos uma visão mais clara sobre seus danos à saúde.

O trabalho descrito nesse artigo avalia a performance de uma unidade de nanofiltração de membrana de titânia (TNU) que consiste em dois containers de 12,2 m de comprimento, para tratamento de águas recicladas do processo de obtenção de petróleo em minas de areias betuminosas. 

A corrente de rejeitos desse processo é composta de aproximadamente 44% em peso de água, 1% em peso de betume residual e 55% em peso de sólidos, dos quais 82% em peso são areia e 17% em peso são sólidos suspensos (TSS) e ainda a presença de metais pesados e moléculas orgânicas indesejáveis (TOC). 

Cada módulo de separação é composto por 45 membranas de titânia, e cada membrana, com comprimento de de 1200 mm, possui 151 canais com aproximadamente 2 mm de diâmetro (Figura 1). As membranas de TiO2 da unidade são cilíndricas e multicamadas e a camada de separação possui poros com diâmetro médio de 0,9 nm (Figura 2). Os parâmetros para caracterizar o desempenho da TNU são a presença de íons, partículas sólidas suspensas (TSS) e carbono orgânico total (TOC) na corrente permeada.

Figura 1: (a) Módulo de separação com 45 membranas e (b) membrana de titânia com 151 canais.

Os resultados registram uma diminuição da carga iônica no permeado, variando entre aproximadamente 45- 75% dependendo do tipo de íons; porém, a rejeição de TOC e TSS na nanofiltração foi altamente satisfatória, atingindo a retenção acima de 75% e praticamente 100%, respectivamente. Também se apresentou uma redução do fluxo do 63% devido ao fouling. Após de aproximadamente 1500 h foi necessária uma limpeza química in situ que recuperou 10% do fluxo prévio ao fouling. 

Adicionalmente, os resultados mostram que os fluxos reduzidos por causa do fouling permitiram uma rejeição maior de partículas. O artigo conclui que a implementação da TNU para tratamento de água de mineração em escala industrial é possível e pode ser utilizada em conjunto com outras técnicas, como a osmose reversa, para reduzir significativamente a coleta de água dos rios e o armazenamento da água processada.

A fototerapia, como terapia minimamente invasiva, é amplamente aplicada para terapia de câncer e outras aplicações biomédicas. Um processo fototerapêutico típico envolve fontes de luz e agentes fototerapêuticos (PAs - phototherapeutic agents) que podem converter a luz em energia térmica como terapia fototérmica (PTT - photothermal therapy) ou em energia química, como terapia fotodinâmica (PDT - photodynamic therapy).

Os agentes fototerapêuticos (PAs) atualmente usados incluem moléculas orgânicas, óxidos de metais nobres e nanopartículas semicondutoras. Sendo assim, os nanomateriais de carbono (CNMs - carbon nanomaterials) apresentam boa biocompatibilidade, difusão nos tecidos profundos e fortes características de absorção óptica e demonstram ser desejáveis para várias aplicações fototerapêuticas.

Embora a maioria dos materiais de carbono sejam inativos como agentes fototerápicos, estratégias de tratamentos de superfície foram desenvolvidas para auxiliar os agentes fototerapêuticos de nanomateriais de carbono a apresentarem bom desempenho na fototerapia. O design de materiais à base de carbono como agentes de fototerapia podem ser divididos em três categorias: reduzindo a hidrofobicidade para aumentar a solubilidade em água, alcance para especificar e alcançar tecidos danificados e melhorando a resposta de fótons no infravermelho próximo (NIR -  near-infrared).

O artigo aponta que os nanomateriais de carbono exibem boas atividades fotorresponsivas e estabilidades que mostram grande potencial para fototerapia. Várias estratégias de tratamento de superfície foram desenvolvidas pelos autores para melhorar aspectos como a baixa solubilidade em água, a fraca absorção de infravermelho e a fraca capacidade de direcionamento dos nanomateriais de carbono.

Os autores afirmam que para maximizar os efeitos no tratamento de tumores e outras doenças, os nanomateriais de carbono precisam ser combinados com agentes fototerapêuticos responsivos ao infravermelho e outras estratégias no campo. Por conta disso, a maioria dos nanomateriais de carbono respondem parcialmente ao infravermelho, levando a limitações na penetração do tecido biológico. 

Assim, afirmam que o desenvolvimento de agentes fototerapêuticos mais avançados são necessários para ultrapassar a barreira do infravermelho e maximizar o tempo de circulação sanguínea para melhorar a conversão de energia luminosa em energia térmica ou química. 

Os autores concluem o estudo acreditando que as questões das limitações e desenvolvimento de nanomateriais de carbono mais avançados serão resolvidas com o desenvolvimento rápido da ciência e engenharia de materiais, no estudo de superfícies, na medicina catalítica e na tecnologia fototerapêutica. Além disso, afirmam que os nanomateriais de carbono irão revolucionar o campo da fototerapia e terão um impacto visível na vida do ser humano.

A hemorragia intracerebral (HIC) é um dos tipos mais devastadores de AVC (acidente vascular cerebral). É responsável por cerca de 15% de todos os AVCs e culmina em alta mortalidade e incapacidade. Além disso, a lesão cerebral após a HIC é iniciada pelo dano mecânico causado pelo hematoma inicial, que é seguido por lesões cerebrais secundárias.

O fingolimode (fármaco imunossupressor) é uma terapia oral aprovada para esclerose múltipla (EM). Não só reduz o dano inflamatório, mas também promove a neuroproteção. O artigo aponta estudos clínicos recentes que mostraram que o fingolimode reduz efetivamente as lesões secundárias após a HIC, modulando a inflamação sistêmica e protegendo a permeabilidade vascular.

Os lipossomas são amplamente utilizados como carreadores de fármacos devido a boa biocompatibilidade, não tóxico e por ser biodegradável, alta eficiência de entrega e uma versátil modificação de estrutura. Além disso, os lipossomas podem ser produzidos com tamanho apropriado variando de 50 nm a 150 nm, com um efeito aprimorado de permeabilidade e retenção (EPR - enhanced permeability and retention). 

No entanto, o próprio lipossoma não se acumula especificamente nos locais onde ocorre a hemorragia intracerebral. Com isso, os estudos de nanomateriais específicos são usados para modificar os lipossomas. O desenvolvimento de lipossomas sensíveis ao pH para o tratamento da HIC no artigo apresentado se baseia no fato de que disfunção mitocondrial e sobrecarga intracelular após a HIC pode induzir falha de energia cerebral e ambiente com ácido local.

Neste artigo, os autores encapsularam o fingolimode e borano de amônia em lipossomas sensíveis ao pH para a penetração aprimorada da barreira hematoencefálica, segmentação de área da hemorragia intracerebral e, com isso, resultando efeitos colaterais limitados durante a circulação sanguínea. De acordo com os resultados apresentados pelos autores, a queda do pH aumentou a liberação de fármacos encapsulados em nanopartículas. 

Os mecanismos patológicos do hematoma após a HIC, incluindo estresse oxidativo e respostas inflamatórias, desencadeiam uma série de eventos adversos causando lesões cerebrais secundárias e déficits neurológicos graves subsequentes. Para contornar esse problema, foram usados lipossomas sensíveis ao pH como plataformas para projetar nanocarreadores com baixa citotoxicidade, que foram adequados para liberação de drogas em toda a barreira hematoencefálica.

O artigo conclui que os autores desenvolveram um lipossoma sensível ao pH encapsulado de fingolimode com borano de amônia, que inibiu efetivamente a inflamação relacionada à lesão cerebral induzida pela hemorragia intracerebral, bem como estresse oxidativo e, portanto, desempenhou um papel neuroprotetor após a hemorragia.