Os osteossarcomas são tumores (ósseos) sólidos altamente malignos, acometendo geralmente crianças e adolescentes. Metotrexato, doxorrubicina e cisplatina têm sido usados como protocolo de tratamento padrão e esse regime medicamentoso melhorou significativamente o prognóstico dos indivíduos afetados.
No entanto, para os pacientes que não respondem ao tratamento, as opções são poucas. Estudos demonstraram que aproximadamente 40% dos pacientes com osteossarcoma apresentam uma resposta ruim ao protocolo quimioterápico atual e intensificar o regime de tratamento adicionando mais medicamentos não melhora o resultado, mas aumenta a toxicidade.
A hidroxiapatita (HA) é o principal constituinte dos dentes e ossos, de fórmula química Ca10(PO4)6(OH)2, que tem sido extensivamente estudada para diversas aplicações clínicas. Além disso, pode ser sintetizada e moída em partículas em tamanho micro e nano.
As nanopartículas em um volume definido têm a vantagem de ter uma área superficial relativamente maior em comparação com as micropartículas, o que melhora drasticamente as características de carregamento de um agente e, consequentemente, um aumento na capacidade de liberação do fármaco. O foco de pesquisas recentes têm sido ativar biologicamente a HA no tecido alvo para aumentar a eficácia da droga, especialmente no câncer ósseo.
Além disso, estudos mostram efeitos antitumorais da nHA na viabilidade metabólica de vários tipos de células cancerígenas in vitro. No entanto, o efeito antitumoral da nHA puro se mostrou insuficiente para erradicar um tumor estabelecido e, portanto, outros métodos precisam ser explorados para aumentar sua citotoxicidade.
Com base na estrutura físico-química da HA, o artigo levanta a hipótese de que citostáticos, como DOX, podem ser somados na superfície das partículas de HA, permitindo a administração local controlada de uma droga antitumoral com menos efeitos colaterais.
O estudo realizado foi composto por 3 partes principais: 1) Validação da ligação DOX-HA (doxorrubicina - hidroxiapatita); 2) Liberação lisossômica dependente do pH intracelular e entrega de DOX direcionada às mitocôndrias por nHA e 3) A eficácia das partículas de HA entregando DOX localmente em um xenoenxerto (transplantes de tecidos) de osteossarcoma.
Substitutos ósseos sintéticos baseados em HA têm sido usados durante as últimas décadas para substituir os ossos danificados em traumas ou acidentes. A aplicação de partículas puras de HA na inibição de tumores, particularmente nanopartículas, é um campo de pesquisa que ganhou atenção significativa recentemente.
Neste estudo, os autores apresentaram que a DOX pode se ligar a HA in vitro e in vivo por meio de uma interação eletrostática, independentemente do tamanho das partículas de HA.
Os autores mostraram que a DOX, uma droga fundamental para o osteossarcoma, mostra agregação de HA particulada de tamanho nano e micro. A DOX administrada sistemicamente procura e liga as partículas de HA com mais afinidade a nHA quando em comparação com o mHA.
Interações celulares in vitro com nHA funcionalizada com DOX indicam que o composto nHA + DOX leva à entrega intracelular de DOX, mirando na mitocôndria, levando à redução da migração celular e aumento da apoptose - “morte celular programada”.
O composto mHA + DOX pode liberar DOX extracelularmente por um longo período de tempo e, combinando as partículas de nHA e mHA, a biocompatibilidade das partículas de HA pode ser aumentada.
Ao aplicar o sistema transportador nHA/mHA entregando DOX para o tratamento de um osteossarcoma localizado em um modelo de camundongo, foi mostrada uma redução significativa no crescimento do tumor com o uso de nano/micro HA + DOX.
Os autores citam que nenhuma nova modalidade de tratamento para tumores ósseos sólidos evoluiu nas últimas três décadas - fundamentando a importância da pesquisa realizada.
A abordagem apresentada pelos autores abre novos caminhos para o tratamento complementar de tumores sólidos localizados. A pesquisa se apresenta como um tratamento completamente novo que utiliza partículas (nano e micro) de hidroxiapatita previamente implantadas localmente, agindo como um cavalo de Tróia em um tumor sólido.
Figura 1: Imagens de tomografia computadorizada representativas de cada grupo de teste (controle, apenas DOX, e os compostos desenvolvidos) com linha branca tracejada indicando a captação intratumoral. Fonte: (Liu et al. 2022).
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